陈列平可能会获诺贝尔奖的的几个理由

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科学文摘 2018-02-01
作者: 李莫愁

 

李莫愁说

最近莫愁看到一则重磅消息:著名华科学家陈列平已经被瑞典Stockholm Karolinska Institute 正式邀请,将在2018年6月Nobel Symposium 做重要学术报告。
这个振奋心的消息可以说是科学江湖今年最大的喜事了,莫愁猜测可能这次陈列平获得候选提名了。
陈列平之所以会被邀请到瑞典做学术报告,完全依靠于他足够牛逼的实力(具体可以问度娘,莫愁就不多介绍了),科学江湖从来没有弄虚作假,杨过、郭靖等武侠英雄哪一个不是靠实力吃饭的。废话不多,莫愁先给大家看看他得到的国际荣誉。

列平拿了很多奖,1987年设立的沃伦·阿尔珀特奖,51位获此殊荣的科学家中有7位获得诺贝尔奖,来自中国的科学家屠呦呦就是双奖的获得者之一。

不过,科学江湖的伙伴们认为诺贝尔风向标的拉斯克奖才是最重要的,80多位科学家同时获得诺贝尔奖,陈列平没有获得,虽然有点遗憾,但是莫愁还是要说一句,肿瘤免疫治疗的科学家詹姆斯埃里森2015年获得拉斯克奖后也没有获得诺贝尔奖啊!(诺贝尔奖欠小李子一个说法)
今天莫愁就给大家分析分析陈列平可能会获奖的理由。

陈列平可能会获奖的理由1:独立发现了PD-L1免疫抑制机制

说起免疫检查点,莫愁又不得不提詹姆斯·艾利森,还有本庶佑和陈列平三位伟大的科学家。

詹姆斯·艾利森是肿瘤免疫疗法的先驱者,被认为是“免疫检查点阻断”概念的提出者。在上世纪80年代,艾利森在免疫T细胞上发现了一种被称为CTLA-4的蛋白,它会帮助肿瘤细胞“逃逸”,使其免受T细胞的攻击。在此基础上,通过阻断这种蛋白的信号通路,肿瘤细胞没有了保护伞,这样T细胞对肿瘤细胞攻击力就增强了。2011年,基于CTLA-4的药物被美国食品及药物管理局批准用于黑色素瘤。

PD-1是CTLA-4的“后起之秀”,由本庶佑在1992年发现。但最初,这一发现并没有为肿瘤免疫带来波澜,PD-1这种程序性死亡受体在长达7年时间里没有被引起重视。直到1999年,本庶佑意外发现,敲除PD-1的小鼠都出现了明显的关节炎。

同年,在美国梅奥医学中心工作的陈列平独立发现了B7-H1(也就是现在为所熟知的PD-L1)可以抑制免疫反应。那个时候陈列平还不知道自己发现的B7-H1和本庶佑发现的PD-1是配体和受体的关系。 后来本庶佑和来自哈佛大学医学院的戈登·弗里曼(Gordon Freeman)证实了PD-L1(即B7-H1)能和PD-1结合,从而抑制T细胞的繁殖和细胞因子的分泌,但这已经是陈列平发表关于B7-H1论文10个月之后的事情了。

2002年,陈列平将B7-H1应用在肿瘤免疫方向。他发现B7-H1充当了肿瘤细胞的“盾牌”,可以免于T细胞的攻击。阻断B7-H1就相当于撤掉了“盾牌”,让肿瘤细胞无处可逃。2006年,陈列平组织开展了anti-PD1/PD-L1抗体途径的首次临床试验。所以,学术界逐渐认同,本庶佑发现的是PD-1,陈列平发现的是PD-L1(即B7-H7),两是独立发现的。

陈列平可能会获奖的理由2:肿瘤免疫新药上市颠覆癌症治疗方式

肿瘤免疫发展迅猛,从先天免疫到适应性免疫,从免疫检查点到共刺激分子, 从T细胞到巨噬细胞,从单抗到细胞治疗、疫苗、小分子,各种新靶点和药物形式层出不穷。

据美国制药协会统计,2017年全球正在开展临床研究的肿瘤免疫药物达到248个,其中免疫检查点抑制剂45个、治疗疫苗96个、CART细胞疗法21个、溶瘤病毒14个,以及双特异单抗等其他药物72个。这些药物及其联用的临床研究超过千项。

2017年是PD-1/PD-L1抑制剂临床应用的爆发之年,根据公开数据报道,PD-1抑制剂陆续获批用于治疗非小细胞肺癌、晚期或转移性尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性结直肠癌、复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤、晚期胃癌、黑色素瘤等恶性肿瘤,开启了实体瘤治疗的神药之旅。莫愁之前已经发表了一篇关于PD-1的文章了,想要具体了解的朋友可以去看一下。

 

古墓科普:瑞典Stockholm Karolinska Institute

Stockholm Karolinska Institute 就是大名鼎鼎的瑞士斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院,这个学院因为有一个诺贝尔委员会而闻名于世,每年负责评审和颁发诺贝尔生理学或医学奖。


因于全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法,与其他四位科学家一起荣获2017年沃伦·阿尔珀特奖(Warren Alpert Foundation Prize)。陈列平是继遗传学家简悦威(因在产前筛查血液病上做出贡献而获奖)、药学家屠呦呦(因在发现青蒿素上做出贡献而获奖)之后,第三位获得该奖的华科学家。

 

2017年沃伦·阿尔伯特奖获奖者
美国得克萨斯大学安德森肿瘤中心教授

詹姆斯·艾利森

美国耶鲁癌症中心免疫学部主任,教授

陈列平

美国哈佛医学院达纳·法伯癌症研究所教授

戈登·弗里曼

日本京都大学免疫学教授

本庶佑

美国哈佛医学院比较病理学教授、免疫学部主任

哈琳·夏普

陈列平可能会获奖的理由3:上一个免疫学的诺奖还是7年之前

2011年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国、法国三位科学家,他们因在免疫学方面的发现获奖。其中一半的奖金归于Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann,获奖理由是“先天免疫激活方面的发现”;另一半奖金归于Ralph M. Steinman,获奖理由是“发现树枝状细胞及其在获得性免疫中的作用”。这一年的诺奖得主发现了免疫系统激活的关键原理,从而彻底革新了我们对免疫系统的认识。

但是在免疫学快速发展的周期里面,肿瘤免疫多次与诺贝尔生理医学奖擦肩而过。2018年,莫愁想说这回总不好意思再忽视了吧?

 

2017抗癌里程碑事件

一、5月23日:FDA批准首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法

FDA首次批准了一个依照特定生物标志物的抗肿瘤药物,即默沙东研发的PD-1药物Keytruda。FDA五月份的批准其实并不是Keytruda的第一个“绿灯”。该药此前已被FDA批准用于治疗黑色素瘤、肺癌和头颈癌等癌症适应症。说其里程碑效应,更多的是因为FDA首次批准基于共同生物标志物的癌症治疗,而不受肿瘤起源身体哪个部位的限制。

其适应症的依据是两个“生物标志物”,MSI-H(Microsatellite instability-high)或dMMR(Mismatch repair deficient)。换句话说,只要患者的肿瘤上携带这两个生物标志物中的一个,不论罹患的是身体哪个部位的实体瘤,都可以采用该药进行治疗。实证表明,5%的结直肠癌患者,其他肿瘤如乳腺癌、胃肠癌、前列腺癌患者实体肿瘤上都找到上述标志物。

携带MSI-H 或dMMR的实体肿瘤不具备细胞自修护能力,构成身体运行的“关卡”;Keytruda的工作原理正是阻隔这些“关卡”,让体自身免疫系统正常辨识和攻击带缺陷的细胞。默沙东的研发团队在15种不同携带上述标物的149名患者中试验发现,用药半年或以上,超过39%的患者呈现部分药物反应,而78%的患者反应良好。

FDA的这次批准某种程度上也是精准医学的胜利,标志着类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。“同病异治”,“异病同治”等精准医学的概念,将在未来得到进一步推广。

▵图片来源:视觉中国

 

二、8月30日:FDA批准首个CAR-T药物Kymriah

8月30日,FDA官方网站宣布批准诺华CAR-T细胞疗法正式上市,用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病,其商品名为Kymriah(tisagenlecleucel)。

该疗法之前在临床试验阶段的结果好得令难以置信,以往宣告不治的血液肿瘤患者的治愈率达到了70%及以上;耀眼的成绩让诺华在蓬勃发展的癌症治疗领域斩获巨大,获得FDA第一张CAR-T通行证。

CAR-T疗法的原理是通过基因工程技术,工改造肿瘤患者的T细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞,再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。随着Kymriah的上市,世界上第一个接受CAR-T治疗的患者,Emily Whitehead还被《自然》杂志评为了年度十大科技物。

《福布斯》将这一疗法列为里程碑事件,除了因为其是First-in Class之外,也由于其高额的定价和按疗效付费的创新。

诺华公司最终为kymriah确定了47.5万美元的单次治疗费用,虽然这一价格听上去仿佛天文数字,但是依然比之前华尔街的分析师预测低了三分之一。同时诺华还声明仅对治疗后出现病情缓解的病收取费用,而未出现病情好转的病将不会收取治疗费用。

 

三、10月18日:FDA批准第二个CAR-T疗法上市

《福布斯》杂志对CAR-T疗法推崇倍至,以至于FDA批准上市的第二种CAR-T疗法也被其列为五大里程碑事件之一。

10月18日,Kite Pharma的Yescarta成为第二个获FDA批准上市的CAR-T疗法,其适应症为成复发或难治性大B细胞淋巴瘤。而就在数周之前,Kite Pharma公司刚接受了吉利德公司119亿美元的收购。此次并购跻身近年肿瘤药领域的大案之列。

Yescarta同样定价不菲,达到了37.3万美元。不过分析士对其充满乐观,并预测2018年其销售额将达2.5亿美元。

 

四、12月10日:56%完全缓解 蓝鸟生物CAR-T疗法惊艳亮相

在今年6月份的ASCO2017大会上,美国生物技术巨头新基(Celgene)与合作伙伴蓝鸟生物(Bluebrid Bio)公布的针对B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法一鸣惊。在21个高度晚期多发性骨髓瘤的入组患者中,实现了86%的总应答率,高剂量治疗的完全缓解率高达56%。要知道,这些入组患者全部已经接受过3~14种疗法依然无效、预期寿命大概只有8个月的晚期患者,因此这个疗效数据可谓相当惊

在12月10日召开的ASH2017大会上,蓝鸟生物公布了令期待的研究更新结果。亮眼的数据也让其在本届ASH2017年会上和诺华的Kymriah 以及吉利德/Kite Pharmad Yescarta三星闪耀,吸引了众多的目光。

也许,第三款获批上市的CAR-T疗法并不远了。今年11月16日,蓝鸟生物就宣布FDA和EMA就分别授予bb2121治疗复发或难治性多发性骨髓瘤“突破性药物资格”和“优先药物资格”。

 

五、12月20日:肿瘤联合治疗获FDA芳心

正处在上升期的肿瘤免疫治疗,结合多种药物的治疗被证明可以克服以往不治的肿瘤。一些公司一如既往地说服FDA引导过往批准的免疫治疗以及靶向药疗法趋于整合。这也是今年有12种新的整合型抗癌药获批的原因。2016年,只有6项肿瘤联合治疗获得FDA的批准。

在寒冷的几十年一遇的冬天,12月20号,FDA沿着肿瘤联合治疗这一方向又迈进一步:批准了罗氏旗下Perjeta联合赫赛汀(曲妥珠单抗)+化疗(基于Perjeta的治疗方案)用于手术后高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌(EBC)患者的辅助治疗。今年早前FDA同样加速批准了默沙东公司Keytruda联合礼来公司两种药物针对转移性非鳞状非小细胞肺癌的临床一线治疗。

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